党籍并撤销其一切职务。之后发生“河内刺汪案”，蒋介石派出特务企图暗杀汪精卫不果。这使得汪精卫彻底投向日本，并于5月在上海与日方开展秘密谈判，年底秘密签订《日华新关系调整要纲》。
1940年，汪精卫在日本的保护下来到南京，以“还都”的名义于3月30日成立“中华民国国民政府”。
同时日本分别于1939年和1940年发动了扫荡重庆外围的随枣会战和枣宜会战，希望国民政府能尽速投降。在这场危及战时陪都重庆的战役中，国民革命军第33集团军司令张自忠将军殉国。1940年夏，蒙古族也展开了自发的抗日斗争。
1939年9月，纳粹德国军队向东欧的波兰不宣而战，引发法国、英国向德国宣战，标志着绥靖政策的破产，第二次世界大战正式爆发。欧美列强放弃了将法西斯国家力量引向苏联的企图，一反早先要求中日和谈的态度，支持中国国民政府进行抗战。
但德国军队进展超乎人们预料，法国1940年6月22日迅速向德国宣布投降，随后德国迅速组织力量对英国展开袭击。世界各地的战况均有利于法西斯。这一时期中国也出现了广泛的悲观倾向。在这种情况下，国共两党展开了不同形式的宣传，鼓舞抗战士气。
其中三次长沙会战对日军造成重大打击，1941年薛岳指挥的第三次长沙会战歼灭日军5万多人。这一度改变了当时中国国内的抗战士气。一些不受国民政府指挥的民兵组织（如中国共产党、蒙古抗日游击队等）也开始逐步壮大。
敌后战场开始大多为国民党的地方部队所占据。另外还有民间与共产党等抗日团体，而敌后地区也成为各抗日武装的势力范围。
随着日本对敌后大规模扫荡以及蒋介石“曲线救国”策略的影响，国民革命军敌后控制区大大减少﹐日军没有足够兵力长期守住这些地区。而八路军、新四军利用其灵活的游击战技巧生存下来，成为插入敌后的一把尖刀，使敌军不得安宁。
随着汪精卫等投日，几十万敌后的地方军阀部队投日，也有一部分不满意国民政府者投向共产党的部队。共产党成为敌后游击战的重要力量。至1940年7月，共产党已发展至近40余万人，并拥有约1亿人口的抗日根据地和近200万的民兵组织。
百团大战后，日军推行治安强化运动，华北日军兵力达到47万，并集中了傀儡政权中能投入战场的全部军队。为应对共产党方面的游击战术，日本采用了“保甲制”来断绝共产党军队与当地民兵的接触，设立无人区，进行极为野蛮残暴的“三光政策”，甚至使用违反国际法的生化武器来作战。共产党面对日军扫荡的压力下，全军实行战略转移，化整为零保留实力，开展各种形式的反“扫荡”斗争，如著名的地道战、地雷战、麻雀战、破袭战等。
1941年12月7日，日本偷袭美国珍珠港后，日本的战略重心从中国转变为美国。翌日，美国向日本宣战，并呼吁世界各国对日本实施贸易制裁。
12月9日，中国国民政府正式向德、意、日宣战。不久之后，除了与日本保持中立的苏联以外，英国等同盟国也对日本宣战。从此中国不再独立对日作战，抗日战争正式成为第二次世界大战的一部分。美国加入二战后，通过滇缅公路和“驼峰航线”从缅甸、印度向中国运送了大批作战物资，支持中华民国继续抗战。
世界各大国的介入对中国抗战而言带来了巨大的利益，这也是因为英美出于本身利益考虑而希望中国拖住日本陆军主力。因此，中国与英国签订了友好同盟条约，并与英、美等国签订协定废除了部分不平等条约，令重庆国民政府的国际地位迅速上升。
正如美国总统罗斯福在1942年2月7日致电蒋介石的时候所指出的那样：“中国军队对贵国遭受野蛮侵略所进行的英勇抵抗已经获得美国和一切热爱自由民族的最高赞誉，中国人民，武装起来和没有武装的都一样，在十分不利的情况下，对于装备上占极大优势的敌人，进行了差不多五年的坚决抗击所表现出来的顽强，乃是对其它联合国家军队和全体人民的鼓舞。”
香港时间12月8日早上8时，即珍珠港事件后仅数小时，由酒井隆指挥的日本军队从深圳向香港发起进攻，香港保卫战于此开始。12月25日，港督杨慕琦率驻港英军投降，香港沦陷。同时，日本在国内进一步征兵动员，将战场扩大至荷属婆罗门（今印度尼西亚）、菲律宾等英、荷、美在东南亚的殖民地，夺取当地产量丰富的石油、橡胶等战略资源。
并派兵向英国远东军进攻，接连攻克英国统治下的殖民地；并在暹罗湾发动主力决战，将威尔士亲王号战列舰击沉，标志着日本在东南亚地区的扩张已无人能敌。
1943年11月，美英中三国政府首脑罗斯福、丘吉尔、蒋介石在埃及首都开罗开会，通过《开罗宣言》，要求战后日本归还占领中国的所有领土，包括台湾及其附属岛屿。至1943年12月，日军在兵力严重不足的情况下，被迫收缩战线，华北方面军停止向抗日根据地的进攻。
战略反攻阶段：从1944年1月解放区战场局部反攻至1945年8月日本宣布无条件投降，是战略反攻阶段。
1944年，共产党领导的敌后军民在华北、华中、华南地区，对日伪军普遍发起局部反攻。与此同时，国民党正面战场却出现了大溃败的局面，先后丧失了河南、湖南、广西、广东等省的大部分和贵州省的一部。
日军在太平洋战场的形势恶化，兵力不足与物资紧缺到惊人的程度：橡胶、钢铁被列为国家资源，禁止向民间出售；华北地区的资源生产遭到当地民兵与八路军连续不断的袭扰，绝大多数地区丧失了生产能力。为了取得东南亚地区的物资，必需打通中国沿岸的航线，于是日本于1944年发起了豫湘桂会战。
日本华北方面军轻易击溃汤恩伯在河南省的大军，打通了平汉线之河南至武汉段。之后，华中日军乘胜追击，在第四次长沙会战中击败薛岳，一路追击至湖南南部重镇衡阳。黄埔将领方先觉率部顽强抵抗47天，最终城破。
华中日军与华南日军又联手发起桂柳战役，一路占领广西，打通湘桂铁路，最后打到贵州独山，震动重庆；另一路则从衡阳南下与广州北上的日军打通粤汉铁路。
全国舆论哗然，各界痛斥。此役日军事先精心准备，兵力也经过大大补充；国民革命军一方面因为长期的“消极抗日、积极**”，另一方面精锐部队被史迪威调往西南战场，加之腐败成风、军人素质低下，导致豫湘桂会战的大溃败。日军最终控制了华南交通动脉粤汉铁路，将“大陆交通线”完全打通。
这场战争尽管达到了日军的作战的企图。可是，日本人无力去维护“大陆交通线”的畅通，并且分散了日军的兵力，为中国军队反攻提供了条件。
豫湘桂溃败的同时，中国远征军和中国驻印军发动了滇西缅攻。1944年5月，由卫立煌将军指挥的中华民国远征军强渡怒江，发起滇西反攻，先后攻克日军坚固防守的松山、腾冲、龙陵，收复西南失地。成为了日本在中国战败的转折点。
日本战败：1945年2月，英、美、苏三国首脑罗斯福、丘吉尔、斯大林在苏联的克里米亚半岛签订《雅尔塔协定》，规定在欧洲战争结束后三个月内，苏联应对日宣战。
中国没有被邀请参加，由于美英是以牺牲中国的主权（如承认外蒙古独立），来换取苏联对日出兵的条件，也被称为远东慕尼黑阴谋。
1945年2月以后，虽然日本军阀在豫湘桂会战后已基本上打通了大陆交通线，但是由于经常受到来自于内地的美国空军的攻击，加之太平洋战场已日益吃紧，盟军正逐步逼近日本本土，于是为了消灭美军在中国的飞机场以维持大陆交通线的通畅并早日结束中日战争，以集中全力于本土防卫。
1945年3月起日军先后发动豫西鄂北会战和湘西会战。在河南，日本军阀于3月下旬从豫中会战之后的防线以东向西发动攻击，其前锋一直冲到西峡口。
在湖北，3月日本军队向西北部发动攻击，于4月8日攻陷老河口；但国民革命军随即发动反攻，收复了除老河口之外所有被日军占领的地区。
在湖南，日军以空军基地芷江为目标，于4月向湖南西部发动攻击，但是在国民革命军抵抗之下，日军遭受大挫败而退回原阵地。
之后国民革命军乘胜追击，向广西地区发动反攻，于5月27日收复南宁，8月收复广西全境。此外，国民革命军原本预定于8月收复广州以打通中国对外运输要道，因为日本投降而未实行。
1945年7月26日，美、英、中三国共同发表波茨坦公告，敦促日本无条件投降，否则将予以日本“最后之打击”。
由于此时美国的原子弹已试验成功，旧总统罗斯福已于4月12日病逝，新总统杜鲁门对于苏联的参战并不抱太大兴趣，所以未邀请苏联协商或署名，造成苏联颇为不满。
1945年8月6日，为了避免采取大量伤亡的登陆战以及在先苏联一步拿下日本本土，美军在日本广岛投下第一枚原子弹，3天后又在长崎投下第二枚原子弹。
苏联红军也根据《雅尔达密约》，在8月8日对日宣战，发动八月风暴行动，于8月9日出兵中国东北。此时的日本关东军兵力仅有70万人部署在中国东北和朝鲜半岛，苏联红军投入到远东战场则多达150万人，双方的装备也相差悬殊，苏联红军横扫日本关东军。
在此时，中国内部开始有人感觉到抗日战争终结之日即将到来。
毛主席发表《对日寇最后一战》，抗日战争进入全面大反攻阶段。国民党方面在美军空运、海运帮助下，迅速占领各大城市，接受日本投降。
共产党军队则接收经营许久的中小城市、乡村地区，在苏军协助下也收复了张家口，而且八路军、新四军因为长期敌后抗战的缘故，控制了大量铁路干线，增加了远在西南方面对敌正方的国民革命军接收日占领区的难度，为日后解放战争埋下了伏笔。
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